Fluticasonfuroaat bij de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis

I.P.E. Drossaart en L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Fluticasonfuroaat (Avamys®) is een nieuwe intranasale glucocorticosteroïd, geregistreerd voor de behandeling van allergische rhinitis. Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde parallelgroepstudies laten een significante verbetering van de nasale en oculaire symptomen zien ten opzichte van een placebo. Omdat vergelijkende studies ontbreken, is er vooralsnog weinig plaats voor dit middel.

Abstract
Fluticasone furoate (Avamys®) is a new intranasal glucocorticosteroid approved for the treatment of allergic rhinitis. Tworandomized, double-blind, placebo-controlled, parallel groupstudies demonstrated a significant improvement in nasal and ocular symptoms with fluticasone compared with placebo.However, the lack of comparison studies means that there iscurrently little place for this drug.
Pharm Sel 2008;24:68-70.

Inleiding
De prevalentie van allergische en niet-allergische rhinitis is naar schatting honderdvijftig tot tweehonderd per duizend personen per jaar. Allergische rhinitis komt voornamelijk voor bij personen tussen de vijf en vijfenveertig jaar, met een piek tussen de vijftien en vierentwintig jaar. Symptomen van allergische rhinitis hebben een grote invloed op de kwaliteit van leven, het emotionele welzijn, dag- en nachtritme en de productiviteit. Deze gegevens, gecombineerd met de toegenomen prevalentie en de economische impact, maakt allergische rhinitis tot een belangrijk gezondheidsprobleem.

Bij allergische rhinitis komt in de neus – onder invloed van binding van allergenen aan IgE-antilichamen op mestcellen – onder andere histamine vrij. De permeabiliteit van de bloedvaten in de neus neemt daardoor toe en de in de neus aanwezige zenuwuiteinden worden geprikkeld, met als gevolg hypersecretie, jeuk en niezen. Vaak doen de aangrenzende slijmvliezen mee en gaat dit gepaard met conjuctivitis
en faryngitis.

Voor de behandeling van allergische rhinitis worden antihistaminica en intranasale corticosteroïden gebruikt. Orale antihistaminica
zijn vooral effectief bij histamine gemedieerde symptomen (rinorragie, niezen en jeuk), maar ze zijn minder effectief tegen nasale congestie. Daarnaast zijn antihistaminica vaak ook werkzaam bij oculaire symptomen (brandende, tranende en rode ogen). Intranasale corticosteroïden zijn effectief tegen nasale en oculaire symptomen en in het bijzonder bij nasale congestie. Fluticasonfuroaat (Avamys®) is een nieuw intranasaal glucocorticosteroïd, geregistreerd voor de behandeling van allergische rhinitis. In dit artikel worden de eigenschappen van dit nieuwe middel besproken.

Farmacologie

Dynamiek
Fluticasonfuroaat is een synthetisch, trifluor-gesubstitueerd corticosteroïd dat een zeer hoge affiniteit heeft voor de glucocorticoïdreceptor. Binding aan deze receptor leidt tot een verminderde afgifte van ontstekingsmediatoren, waardoor allergiesymptomen verminderen.3

Kinetiek
Fluticasonfuroaat ondergaat onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme in lever en darm. De biologische beschikbaarheid is daardoor maar een half procent. Dit betekent dat minder dan één microgram systemisch beschikbaar
kan gebruikt worden bij een verminderde nierfunctie, komt na intranasale toediening van 110 microgram fluticasonfuroaat. De plasma-eiwitbinding is groter dan 99%. Het fluticasonfuroaat dat niet aan eiwitten bindt, wordt uitgebreid gedistribueerd met een verdelingsvolume van gemiddeld 608 liter. Fluticasonfuroaat wordt snel uit de systemische circulatie geklaard (totale plasmaklaring 58,7 l/ uur), hoofdzakelijk door het cytochroom P450-enzym CYP3A4. Dit leidt tot een omzetting naar een inactieve 17β- carboxylmetaboliet. In vivo studies hebben geen bewijs opgeleverd dat fluticason gevormd wordt door afsplitsing van het furoaatdeel. Bij ouderen worden geen hogere spiegels fluticasonfuroaat gevonden dan bij jongeren. Fluticasonfuroaat omdat minder dan één procent via de nieren wordt uitgescheiden. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de plasmaspiegel van fluticasonfuroaat verhoogd zijn.

Klinisch onderzoek
Fluticasonfuroaat is onderzocht in een tweetal gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde parallelgroep- studies. De eerste studie is verricht in zes Europese landen (Zweden, Rusland, Estland, Letland, Litouwen en Nederland)
gedurende het graspollenseizoen (>30 gras/m3).2 De tweede studie is uitgevoerd in de Verenigde Staten in 2005
tijdens het allergieseizoen (augustus tot oktober).5 Beide studies voldoen aan de Good Clinical Practice. De opzet van
beide studies komt overeen. Patiënten (volwassenen en adolescenten ≥ 12 jaar) met seizoensgebonden allergische rhinitis
(SAR) kregen één keer per dag, gedurende twee weken, een behandeling met of fluticasonfuroaat neusspray 110 μg
(studie 1: n=144; studie 2: n=151) of een placebo-neusspray (studie 1: n=144; studie 2: n=148). De studies bestonden uit
vier bezoeken: 1. screening (dag -21 tot -5); 2. randomisatie (dag 1); 3. tussenevalutie op effectiviteit en veiligheid (dag 8±2); 4. eindevaluatie (dag 15±1).
Om de symptomen objectief te kunnen vergelijken, beoordeelden de patiënten twee keer per dag de nasale en oculaire
symptomen. Hierbij werd gebruik gemaakt van een 4-punts schaal: 0: geen; 1: mild; 2: gemiddeld; 3: hevig. De
symptomen werden onderverdeeld in reflective nasal symptom score oftewel rTNSS (som van de individuele nasale
symptoomscores van nasale congestie, rinorragie, kriebel
en niezen), instantaneous total nasal symptom score oftewel iTNSS (de score met betrekking tot nasale symptomen op
het moment van noteren van de score) en reflective total ocular symptom score oftewel rTOSS (som van individuele oculaire
symptoomscores voor prikkelende/brandende ogen,
waterige/tranende ogen en rode ogen). In beide studies werden patiënten geïncludeerd met een iTNSS ≥6, een
rTNSS ≥2 en een rTOSS ≥4. Primair werd gekeken naar de verbetering van de rTNSS. In
beide studies werd bij gebruik van fluticasonfuroaat een significante verbetering van de rTNSS gevonden ten opzichte
van de placebo (studie 1: -1,757, p<0,001; studie 2: -1,473, p<0,001). Ook op secundaire eindpunten werden significante
verbeteringen gevonden ten opzichte van de placebo: iTNSS (studie 1: -1,898, p<0,001; studie 2: -1,375, p<0,001)
en rTOSS (studie 1: -0,741, p<0,001; studie 2: -0,600, p=0,004). In beide studies werd fluticasonfuroaat goed verdragen
en werd binnen een dag effect waargenomen.

Bijwerkingen
Uit klinische studies komt naar voren dat neusbloedingen
(zeer vaak: ≥1/10) en neus-ulceratie (vaak: ≥1/100, <1/10) de meest voorkomende bijwerkingen van fluticasonfuroaat
zijn. De neusbloedingen waren over het algemeen van een lichte tot matige intensiteit. De intensiteit van neusbloedingen
bij volwassen en adolescenten ligt hoger bij langdurig gebruik (meer dan zes weken) dan bij kortdurend gebruik
(tot zes weken). Bij kinderen was in klinische studies met een duur tot twaalf weken de incidentie van neusbloedingen
gelijk aan placeboniveau.3 Bovengenoemde bijwerkingen komen ook voor bij andere intranasale corticosteroïden.

Interacties
Fluticasonfuroaat wordt snel geklaard door een uitgebreid first-pass metabolisme door middel van het enzym
CYP3A4. Hierdoor zullen onder normale omstandigheden lage plasmaconcentraties fluticasonfuroaat bereikt worden
na intranasale toediening. Toch is voorzichtigheid geboden
wanneer fluticasonfuroaat tegelijkertijd met krachtige CYP3A4-remmers wordt gegeven, aangezien een toename
in systemische belasting niet kan worden uitgesloten. Dit risico wordt groter bij hogere doseringen en langere gebruiksduur.
Omdat gelijktijdig gebruikt met ritonavir een sterke stijging van de fluticasonpropionaat in het bloed liet
zien, dient het gebruik van fluticasonfuroaat tegelijkertijd met ritonavir vermeden te worden. Zoals met alle intranasale
corticosteroïden, moet rekening gehouden worden met de systemische belasting als gelijktijdig andere behandelingen
met corticosteroïden worden voorgeschreven.

Contra-indicaties
Voorzichtheid is geboden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Dit geldt overigens voor alle intranasale corticosteroïden.
4 Vanwege een uitgebreid first-pass-effect kan de systemische belasting van intranasaal fluticasonfuroaat
bij patiënten met een ernstige leverfunctie toenemen. Bij nasale corticosteroïden zijn met geregistreerde kinderdoseringen
groeivertraging gerapporteerd. Bij langdurig gebruik van fluticasonfuroaat wordt daarom aanbevolen om de lengte
van kinderen regelmatig te controleren en indien nodig de behandeling te herzien. Als laatste vormt overgevoeligheid
voor fluticasonfuroaat of voor een van de hulpstoffen een contra-indicatie.3

Zwangerschap en lactatie
Over het gebruik van fluticasonfuroaat tijdens de zwangerschap bestaan onvoldoende gegevens om mogelijke schadelijkheid
te beoordelen. In dierexperimentele studies is gebleken dat glucocorticosteroïden misvormingen induceren,
zoals een gespleten gehemelte en intra-uteriene groeivertraging. Dit is niet relevant voor mensen, aangezien de aanbevolen
intranasale doseringen resulteren in minimale systemische belasting.3 Van de intranasale corticosteroïden beclomethason
en budesonide is bekend dat ze zonder problemen tijdens de zwangerschap kunnen worden gebruikt (categorie A).
Het is niet bekend of nasaal toegediend fluticasonfuroaat uitgescheiden wordt in de moedermelk. Van andere intranasale
corticosteroïden is bekend dat ze zonder problemen
tijdens de lactatie gebruikt kunnen worden.6 Zolang de veiligheid van fluticasonfuroaat niet is bewezen, lijkt het beter
dit niet te gebruiken tijdens zwangerschap en lactatie.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Fluticasonfuroaat is op de markt gebacht door GlaxoSmithKline onder de naam Avamys®. Het is een neusspray en alleen geschikt
voor intranasale toediening. Elke dosis bevat 27,5 microgram fluticason (als furoaat). De aanbevolen startdosis
voor twaalf jaar en ouder is eenmaal per dag twee verstuivingen in elk neusgat (totale dagdosis 110 microgram).
Als voldoende controle van de symptomen is bereikt, kan verlaging van de dosis tot één verstuiving in elk neusgat (totale
dosis 55 microgram) effectief zijn als onderhoudsbehandeling. Voor kinderen van zes tot twaalf jaar is de aanbevolen
startdosering eenmaal per dag één verstuiving in elk neusgat (totale dagdosis 55 microgram). Wanneer niet voldoende
controle van de symptomen wordt bereikt, mag kortdurend de totale dagdosis verhoogd worden na 110 microgram.

Apotheekinkoopprijzen van alle intranasale corticosteroïden

Voorlichting aan de patiënt
Voor een goede therapeutische werking wordt regelmatig gebruik aangeraden. Reeds acht uur na de eerste toediening
wordt de werking waargenomen. Het kan echter enkele dagen duren voordat de behandeling het maximale effect
bereikt heeft. Voor het gereedmaken van de neusspray moet de patiënt de spray rechtop houden en zes keer in de lucht
spuiten door het knopje op de zijkant in te drukken, totdat een fijne mist zichtbaar wordt. Opnieuw voor gebruik gereed
maken is alleen nodig als het beschermkapje gedurende vijf dagen niet op de inhalator geplaatst is of als de neusspray
gedurende tenminste dertig dagen niet is gebruikt. Na elk gebruik moet het apparaatje worden schoongemaakt
door het tuitje en de binnenkant van het beschermkapje schoon te vegen met een schone, droge tissue. Daarna moet
het beschermkapje worden teruggeplaatst om stof buiten te houden.3 Langdurig gebruik van fluticasonfuroaat kan de
groei bij kinderen remmen.

Conclusie en plaatsbepaling
Fluticasonfuroaat is een nieuw intranasale glucocorticosteroïd die geregistreerd is voor de behandeling van allergische
rhinitis. Uit de beschreven studies kan geconcludeerd worden dat fluticasonfuroaat een significante verbetering van
nasale en oculaire symptomen van seizoensgebonden allergische rhinitis geeft.
Doordat vergelijkende studies nog ontbreken en er goedkopere alternatieven zijn, is het moeilijk fluticasonfuroaat een
plaats in de huidige therapie te geven.

Literatuur
1 NHG-standaard M48. Allergische en niet-allergische rhinitis.
2 Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S et al. Once daily fluticasone furoate
nasal spray is effective in seasonal allergic rhinitis caused by grass
pollen. Allergy 2007:62:1078-1084.
3 Samenvatting van de produktkenmerken Avamys®. http://www.
emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/avamys/avamys.htm.
4 Samenvattingen van de productkenmerken van beclomethason,
flixonase, nasonex, nasocort en rhinocort. http://www.cbg-meb.nl.
5 Harold B, Kaiser MD, Robert M et al. Fluticasone furoate nasal
spray: A single treatment option for the symptoms of seasonal allergic
rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007:119(6,June)1430-1437.
6 RIVM. Medicatiebewaking, geneesmiddelen, zwangerschap en
borstvoeding. 4e editie 2007. ISBN 907402727X5.