Ernstige leverreacties bij gebruik van Arava®

De Europese registratie-autoriteit EMEA heeft 12 maart een waarschuwing uit laten gaan betreffende het optreden van ernstige bijwerkingen op de lever bij gebruik van het anti-reumaticum leflunomide (Arava^®). Krap anderhalf jaar na introductie van deze DMARD blijken er 296 meldingen gedaan te zijn van leverreacties op een geschat totaal van honderdvierduizend patiëntjaren. 129 van deze meldingen betroffen ernstige bijwerkingen, waaronder twee gevallen van levercirrose, vijftien gevallen van leverfalen en negen gevallen met een fatale afloop. Meestal traden de bijwerkingen op binnen zes maanden na het starten van leflunomide. In veel gevallen waren factoren aan te wijzen die het risico op leverbijwerkingen vergrootten, zoals gelijktijdig gebruik van andere heptotoxische medicatie (bijvoorbeeld methotrexaat) of het aanwezig zijn van andere risicofactoren, zoals alcoholmisbruik, leverfunctiestoornissen, etc. Toch kan een causaal verband met leflunomide niet worden uitgesloten en zijn de aanbevelingen in de IB1-tekst van Arava^® aangescherpt: Leflunomide is gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie, er moeten routine-controlebepalingen van de leverenzymen gedaan worden en het wordt afgeraden leflunomide gelijktijdig met methotrexaat en/of andere hepatotoxische geneesmiddelen te gebruiken. De combinatie met methotrexaat werd overigens toch al afgeraden in verband met het verhoogde risico op pancytopenie en huidreacties. Daarnaast wordt een wash-out procedure met colestyramine (of eventueel actieve kool) geadviseerd bij overschakelen van leflunomide op een andere DMARD, bij ernstige bijwerkingen of als er andere redenen zijn om leflunomide en zijn actieve metaboliet snel uit het lichaam te verwijderen.

De firma Aventis heeft in een brief de reumatologen in Nederland op de hoogte gesteld van deze ontwikkelingen. De conclusie in Pharma Selecta (2000, nr.1), dat leflunomide slechts nadelen kent ten opzichte van bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden en dat er voorlopig alleen plaats is voor leflunomide indien andere therapieën gefaald hebben, lijkt geen voorlopige conclusie, maar houdt in dit licht stand.

Bronnen: EMEA Public Statement, 12 maart 2001 (www.eudra.org) CBG nieuws, 13 maart 2001 (www.cbg-meb.nl) Stolk LML, Maring JG. Pharm Sel 2000;16:2-5.

Nadat er in diverse media al over geschreven was, kunnen we het nu met eigen ogen nalezen in The Lancet: krachtige lipidenverlaging (met hoge doses atorvastatine) leidt tot minder atherosclerose bij mensen met familiaire hypercholesterolemie dan behandeling met conventionele therapie (relatief lage doses simvastatine). Het primaire eindpunt van deze twee jaar durende studie onder 325 patiënten met een gemiddeld totaal cholesterol rond de 10 mmol/L, in de leeftijd van dertig tot zeventig jaar, was de verandering in de dikte van de intima van de carotisvaten (IMT). Secundaire eindpunten waren de veranderingen in het lipidenspectrum. Na twee jaar bleek de IMT in de groep die werd behandeld met 80 mg atorvastatine per dag, gemiddeld afgenomen met 0,031 mm, terwijl de gemiddelde IMT in de groep die werd behandeld met 40 mg simvastatine per dag, was toegenomen met 0,036 mm. Ook de verbetering van het lipidenspectrum was significant gunstiger in het voordeel van hooggedoseerd atorvastatine, met uitzondering van het HDL en lipoproteine A. Daarin werd geen verschil gezien. Beide behandelingen werden evengoed verdragen en ook werd geen verschil in frequentie van optreden van spierpijn gezien. Hoewel in dit onderzoek alleen surrogaatparameters gemeten zijn, zijn deze goede voorspellers van cardiovasculaire gebeurtenissen gebleken. Trials waarin wordt gescoord op cardiovasculaire eindpunten en dood, zijn nog onderweg.

De verleiding is groot van dit onderzoek te onthouden dat atorvastatine (Lipitor^®) effectiever is bij familiaire hypercholesterolemie dan simvastatine (Zocor^®), maar dat is niet bewezen. Vanuit het oogpunt van de behandelaar was het aardiger geweest als in het onderzoek ook een poot aggressieve behandeling met simvastatine en een poot conventionele behandeling met atorvastatine was meegenomen, maar dat zal niet in het belang van de sponsor zijn geweest.

Bron: Smilde TJ et al. The Lancet 2000;357:577-581.

In het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde werd onlangs een casus beschreven van een vrouw die wegens een schizoaffectieve stoornis al jarenlang lithium gebruikte (1200 mg dd). Nadat zij daarbij trimethoprim (300 mg dd) ging gebruiken, in verband met een banale urineweginfectie, ontwikkelde zij een lithiumintoxicatie. In de loop van de behandeling traden in toenemende mate klachten op als misselijkheid, algehele malaise, concentratieproblemen, trillerigheid, beven en later geringe diarree. Aanvankelijk werd gedacht aan griep, hoewel er geen koorts was. Pas toen de kuur was beëindigd en er na zes dagen spierschokjes optraden en de vrouw minder goed ging articuleren, werd de huisarts geraadpleegd. De lithiumspiegel bleek circa tweemaal verhoogd; 2,1 mmol/l (referentiewaarde : 0,6-1,5). Mede omdat bij deze vrouw de lithiumspiegel nooit eerder ontregeld was geweest, werd een duidelijke samenhang met het gebruik van trimethoprim vermoed. De verklaring wordt gezocht in het feit dat trimethoprim de kaliumuitscheiding door de nier vermindert, waardoor de natriumuitscheiding toeneemt en de lithiumuitscheiding afneemt. In onze apotheeksystemen worden de combinaties van diuretica (furosemide en thiaziden), RAS-remmers, NSAID's en metronidazol met lithium bewaakt. Voor trimethoprim en kaliumsparende diuretica gebeurt dat niet. De auteur van de casus ziet geen reden om trimethoprim niet voor te schrijven aan lithiumgebruikers, maar vindt het wel raadzaam om alert te zijn op mogelijke veranderingen van de lithiumspiegel. Gebruikers van lithium moeten worden voorgelicht over de neveneffecten en de verschijnselen die kunnen wijzen op een lithiumintoxicatie. Deze casus illustreert daarbij maar weer eens dat één keer voorlichten geen voorlichting is.

Bron: De Vries PL. NTvG 2000;145:539-540.